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SUN-916 Nova linha germinativa p.Gly42Arg MEN1 Mutação Missense em uma família com tumor pancreático muito agressivo, hiperparatireoidismo e tumor hipofisário

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Resumo:

Tumores neuroendócrinos pancreáticos ocorrem em 30-80% dos pacientes com MEN-1 e podem ser tumores não funcionantes e secretores de hormônio. GEP-NETs não funcionantes são cada vez mais reconhecidos devido às modalidades de imagem avançadas, como ultrassom endoscópico, portanto, tornou-se o tipo mais comum em pacientes com MEN1. Várias mutações no gene MENIN foram descritas, embora os pacientes com mutações missense sejam considerados portadores de mutação de baixo impacto.

Relato de caso

Caso inicial, mulher, 47 anos, menarca aos 16 anos, amenorréia até 23 anos, quando iniciou anticoncepcionais orais contínuos. Aos 45 anos apresentou tontura, parestesia, cãibras, teve o diagnóstico de Hiperparatireoidismo relacionado à hiperplasia multinodular da paratireoide (Cálcio 14mg / dL, PTH 117 pg / mL) e macroprolactinoma (prolactina 235 ng / mL; tumor hipofisário 1,2 X 1,0 cm). Todos os irmãos e sua mãe foram recrutados e um irmão, com 45 anos, confirmou o diagnóstico de hiperparatireoidismo e nefrocalcinose. A mãe, de 77 anos, apresentava dor abdominal, tendo o diagnóstico de tumor pancreático agressivo comprimindo ducto biliar causando dilatação intra e extrapancreática, associado a linfonodos metastáticos. Foi submetida a pancreato-gastrectomia total com anastomose de esôfago jejuno.

Rastreamento genético

O rastreamento genético do MEN1 para mutações foi realizado em todos os pacientes. Nestes probandos, a análise de MLPA foi realizada para detectar grandes deleções do gene MEN1, usando o kit de probemix P017-D1 SALSA MLPA de acordo com as instruções do fabricante (MRC-Holland, Amsterdam, Holanda). O DNA foi extraído de EDTA-sangue total usando MagNA 24 puro (Roche). Bibliotecas de sequenciamento foram qualificadas / quantificadas usando TapeStation4200 (Agilent). O método de teste incluiu regiões de codificação de ± 10 bp flanqueando sequências intrônicas de 3921 genes enriquecidos usando o kit de preparação de biblioteca Kappa HyperPlus (Roche) e SeqCap EZ painel de doença herdada (Roche) e sequenciado (reagente Mid Output V2 de 2×75-bp) usando NextSeq-500 (Illumina) (cobertura média estimada-100X).

O alinhamento de leitura, a chamada, filtragem e anotação de variantes foram realizados no Varstation. SNVs e indels pequenos (20bp) com profundidade total de leitura, 10X e frequência de leitura variante mais de 20% encontrados em AIP, APC, CDC73, CDKN1B, DICER1, FH, MAX, MEN1, MET, NF1, PRKAR1A, PTEN, Os genes RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TP53, VHL, WRN foram analisados. Foi detectada uma mutação missense no exon 2, MEN1: c.124G.C: p. (GLY42Arg).

Discussão e conclusão

GEP-NETs associados a MEN1 parecem ter uma baixa taxa de proliferação e longa sobrevida tem sido relatada, eles devem receber atenção especial, uma vez que ainda são a principal causa de morte em pacientes com MEN1. O rastreamento e diagnóstico precoce são cruciais para fenótipos MEN-1