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Identificação de variantes do gene NUDT15 em ameríndios da Amazônia e indivíduos miscigenados no Norte do Brasil

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Resumo

O gene nudix hydrolase 15 (NUDT15) atua no metabolismo da tiopurina, catabolizando seu metabólito ativo trifosfato de tioguanosina em sua forma inativada, o monofosfato de tioguanosina. A frequência de alelos alternativos NUDT15, em particular aqueles que causam uma perda drástica da função do gene, varia amplamente entre populações geograficamente distintas. Na população geral do norte do Brasil, altas taxas de toxicidade (65%) foram registradas em pacientes tratados com o protocolo padrão para leucemia linfoblástica aguda, que envolve medicamentos à base de tiopurina. O presente estudo caracterizou o perfil molecular da região codificadora do gene NUDT15 em dois grupos, ameríndios não miscigenados e indivíduos miscigenados da região amazônica do norte do Brasil.

Métodos

Todo o gene NUDT15 foi sequenciado em 64 ameríndios de 12 grupos amazônicos e 82 indivíduos misturados do norte do Brasil. O DNA foi extraído usando fenol-clorofórmio. As bibliotecas de exoma foram preparadas usando os kits Nextera Rapid Capture Exome (Illumina) e SureSelect Human All Exon V6 (Agilent). As variantes alélicas foram anotadas no software ViVa® (Viewer of Variants).

Resultados

Quatro variantes NUDT15 foram identificadas: rs374594155, rs1272632214, rs147390019 e andrs116855232. As variantes rs1272632214 e rs116855232 estavam em desequilíbrio de ligação completo e foram atribuídas ao genótipo NUDT15 * 2. Essas variantes tiveram altas frequências em ambas as populações de nosso estudo em comparação com outras populações catalogadas no banco de dados 1000 Genomes. Também identificamos o haplótipo NUDT15 * 4 em nossas populações de estudo, em frequências semelhantes às relatadas em outras populações de todo o mundo.

Conclusão

Nossos resultados indicam que as populações ameríndias e mistas do norte do Brasil apresentam altas frequências dos haplótipos NUDT15 que alteram o perfil do metabolismo das tiopurinas.