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Biomarcador: a promessa da medicina de precisão

Conforme o conhecimento sobre inúmeras doenças avança, a busca por abordagens que possam auxiliar na prevenção, diagnóstico e tratamento dessas doenças, torna-se ainda mais precisa. Não é raro ouvir falar sobre biomarcadores, sobre suas possibilidades e expectativas, e sobre a promessa do uso desses indicadores na medicina personalizada do futuro.

O termo biomarcador refere-se a ‘marcador biológico’. Em 1990, Hulka e colaboradores definiram os biomarcadores como “alterações celulares, bioquímicas ou moleculares que são mensuráveis em meios biológicos como tecidos humanos, células ou fluídos”.

Na prática, um biomarcador inclui ferramentas e tecnologias que auxiliam no entendimento da predição, causa, diagnóstico, progressão, regressão ou desfecho clínico de um tratamento ou uma doença. O crescimento rápido das técnicas de biologia molecular tem expandido a aplicabilidade dos biomarcadores, permitindo abordagens específicas e dinâmicas das investigações clínicas para os diversos tipos de biomarcadores disponíveis.

Biomarcador e sua evolução

Biomarcadores de diversos tipos têm sido utilizados há muito tempo por epidemiologistas, médicos e cientistas para estudar as doenças humanas. Ao longo do tempo, o conceito de biomarcador foi sendo alterado e aprimorado, no entanto, sua aplicabilidade se mantém em auxiliar no diagnóstico e manejo de diversos tipos de doenças.

Em 2003, a definição de biomarcador foi expandida para incluir características que podem ser mensuradas objetivamente e avaliadas como indicadores de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas farmacológicas a intervenções terapêuticas.

Em 2016, Fitzgerald e colaboradores redefiniram o conceito de biomarcador como “variantes funcionais ou índice quantitativo de um processo biológico que prediz ou reflete a evolução ou predisposição à uma determinada doença ou resposta à terapia. ”

Ainda em 2016, o FDA (Food and Drug Administration), em colaboração dom o NIH, simplificou a definição e biomarcador como sendo considerado “uma característica mensurada como indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas à uma determinada exposição ou intervenção.

Principais tipos de biomarcador

Um dos principais objetivos da medicina personalizada é o uso do crescente conhecimento biológico para que o paciente tenha acesso à droga mais adequada para sua doença, na dosagem correta, no momento correto. Os biomarcadores incluem produtos de expressão gênica, metabólitos, polissacarídeos, outras moléculas como ácidos nucleicos circulantes no sangue e no plasma, SNPs e variantes gênicas.

Os biomarcadores ideais para utilização no diagnóstico e prognóstico, e para o desenvolvimento de drogas e tratamentos devem ser altamente específicos e sensíveis, podendo ser divididos em três tipos principais: Biomarcadores farmacodinâmicos, biomarcadores de prognóstico e biomarcadores de predição (Figura 1). De acordo com sua aplicabilidade, os biomarcadores podem ainda fornecer informações complementárias importantes sobre a doença ou o tratamento a ser considerado.

Figura 1: Principais tipos de biomarcador. Adaptado de Garcia-Gutiérrez et al, 2020.

Caracterização e avaliação

A identificação precisa e adequada de biomarcador requer a determinação da sua relevância e validade. A relevância está relacionada com a habilidade do biomarcador de fornecer informações clínicas relevantes, e a validade nem sempre é exata, mas sim um espectro de informações. Ainda, alguns pesquisadores consideram mais adequada a utilização do termo avaliação ao invés de validação, justamente por se tratar de um longo processo de estudo.

O processo de avaliação de biomarcadores ocorre em vários níveis. O nível mais simples trata da mensuração da validade: o Biomarcador proposto é capaz de ser mensurado objetivamente e reprodutivamente em um determinado caso? Além disso, o Biomarcador é capaz de ser mensurado com precisão, reprodutibilidade e acurácia?

Para buscar por biomarcadores, é importante considerar que estes sejam facilmente mensuráveis, acessíveis e possíveis de serem incluídos com facilidade em rotinas clínicas. De fato, o plasma e tecidos de biópsia são os mais utilizados na busca por biomarcadores.

As quantificações de diferentes marcadores necessitam de diferentes ensaios diagnósticos (por exemplo, RNA, DNA e/ou proteínas), e assim são necessárias estratégias diferentes de avaliação da qualidade e para a validação. Hoje, abordagens ômicas de diversas aplicabilidades têm sido extremamente importantes para revolucionar a busca por biomarcadores de precisão.

Biomarcador “Ômico”

As tecnologias atuais têm expandido o conhecimento sobre os biomarcadores genômicos, assim como o entendimento da patogênese de diversas doenças. Todo esse avanço tem resultado no desenvolvimento da chamada medicina de precisão, que confere ao paciente um diagnóstico e tratamento mais especializado individualmente.

De acordo com a Agência Europeia de Medicina (EMEA) , o biomarcador genômicos é definidos como “características mensuráveis do DNA e/ou RNA que são indicadores de processos biológicos normais, processos patogênicos, e/ou respostas à terapia ou outras intervenções”. Esses marcadores incluem a expressão, regulação e função de um determinado gene. No DNA, essas características podem ser definidas como SNPs, deleções ou inserções de nucleotídeos, variações no número de cópias e rearranjos citogenéticos.

As técnicas genômicas hoje disponíveis utilizadas para a identificação de biomarcadores incluem CGH, microarray, sequenciamento do exoma, e sequenciamento completo do genoma. Além disso, técnicas como estudos de associação genômica (GWAS) tem permito a identificação de biomarcadores genômicos potenciais para diversas doenças, entre elas, doenças neuropsiquiátricas.

O biomarcador transcriptômico é definidos como um conjunto de moléculas de RNA em uma célula ou população celular em um estágio específico do desenvolvimento ou condição fisiológica. Dessa forma, o transcriptoma é afetado de maneira dinâmica, refletindo o estado celular.

Já as abordagens proteômicas constituem um método muito desejado para determinar o perfil de algumas doenças, devido ao fato de terem origem a partir de amostras de sangue total ou plasma, por exemplo, que já são amplamente utilizadas na prática clínica. Além disso, na neuropsiquiatria, o líquido cefalorraquidiano é uma amostra de grande interesse para identificação de biomarcadores proteômicos em potencial.

As abordagens metabolômicas de biomarcadores ainda são recentes, mas tem demonstrado um enorme potencial, especialmente para o desenvolvimento de alvos terapêuticos. O metaboloma é relativamente mais dinâmico e sensível ao tempo do que o proteoma ou genoma, por exemplo, e então pode oferecer uma medida direta da atividade e fisiologia celular.  Alterações no metaboloma podem ser consequência da interação entre estilo de vida, e fatores genéticos, ambientais, do desenvolvimento e patológicos, dessa forma, biomarcadores metabolomicos são de grande interesse pois capturam a dinâmica da natureza da doença.

O biomarcador epigenéticos, por sua vez, podem oferecer uma interface funcional muito interessante entre genótipo, exposição ao meio ambiente e fenótipo. Até o momento, diversas formas diferentes de regulação epigenética foram identificadas, e dessa forma, identificar quais alterações nesse cenário estão associadas à doenças, e quais fatores promovem tais alterações, pode permitir a identificação de potenciais biomarcadores bem diversos e específicos.

Deep learning como biomarcador

Apesar de muitos biomarcadores serem baseados em ensaios moleculares, avanços importantes em deep learning tem facilitado a extração de informações “escondidas” diretamente de dados disponíveis na rotina clínica. Deep learning é uma inteligência artificial, basicamente um tipo de método de aprendizado de máquina, concebido com algoritmos, e inspirados pela estrutura e função do cérebro chamada rede neural artificial

O deep learning utiliza essas redes neurais artificiais para identificar padrões recorrentes em dados complexos, e aprender com essas informações. Dados como imagens ou informações genéticas são muito densos em informação, por exemplo, e são ideais para análises utilizando técnicas de deep learning, podendo fornecer pistas importantes sobre novas classes de biomarcadores com informações preditivas e/ou prognósticas..

Análises utilizando deep learning podem auxiliar na predição da resposta ao tratamento diretamente, além de serem uteis em ensaios clínicos. Inúmeros biomarcadores têm sido sugeridos através dessa metodologia, e apesar de ainda necessitarem de melhorias em sua performance, serão cada vez mais importantes na detecção de biomarcador, bem como sua caracterização e avaliação.

Sobre as perspectivas futuras…

Os biomarcadores desempenham um papel fundamental no melhoramento do processo de desenvolvimento de drogas, assim como na pesquisa biomédica como um todo. O entendimento da relação entre processos biológicos quantificáveis e prognósticos clínicos é fundamental para expandir as possibilidades terapêuticas para diversas doenças.

Os próximos anos trarão, sem dúvidas, descobertas importantes em relação aos biomarcadores para inúmeras doenças. O processo ainda será longo, e é importante compreender que os biomarcadores só são possíveis e validos uma vez que têm capacidade de substituir os processos clínicos já estabelecidos com segurança, relacionando precisamente a fisiologia normal e os processos biológico para um estado de doença ou intervenção clínica. A medicina de precisão será uma grande beneficiada com essas descobertas, permitindo que os pacientes sejam, cada vez mais, tratados na sua individualidade, da maneira mais específica e assertiva possível.

Referências

  • Hulka BS. Overview of biological markers. In: Biological markers in epidemiology (Hulka BS, Griffith JD, Wilcosky TC, eds), pp 3–15. New York: Oxford University Press. (1990)
  • Perera FP, Weinstein IB.  Molecular epidemiology: recent advances and future directions. Carcinogenesis. Mar; 21(3):517-24. (2000)
  • European Medicines Agency (EMA). ICH Topic E15 Definitions for genomic biomarkers, pharmacogenomics, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories. (2007).
  • Drucker E, Krapfenbauer K. Pitfalls and limitations in translation from biomarker discovery to clinical utility in predictive and personalised medicine. EPMA J. 2013;4(1):7. (2013)
  • FitzGerald GA. Measure for Measure: Biomarker standards and transparency. Sci Trans Med 8(343):343fs10. (2016)
  • Biomarker Working Group F-N. BEST (Biomarkers, Endpoints, and other Tools) Resource. In: Spring S, editor. BEST (Biomarkers, Endpoints, and other Tools) Resource. Silver Spring (MD): FDA-NIH (2016).
  • Garcia-Gutiérrez et al. Biomarkers in Psychiatry: Concept, Definition, Types and Relevance to the Clinical Reality. Front. Psychiatry, 15 May (2020)
  • Echle, A., Rindtorff, N.T., Brinker, T.J. et al. Deep learning in cancer pathology: a new generation of clinical biomarkers. Br J Cancer (2020).

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