Genética

O câncer de próstata na mira da genômica e o novembro azul

O mês de novembro é conhecido como novembro azul: o mês mundial de conscientização e combate ao câncer de próstata. Segundo os dados do INCA (Instituto Nacional do Câncer), o câncer de próstata é o segundo tipo de câncer mais comum entre os homens, sendo a causa de morte de 28,6% dos pacientes diagnosticados com câncer na população masculina.

Os dados epidemiológicos mundiais descrevem o câncer de próstata como o segundo tipo de tumor maligno mais frequente, ficando atrás apenas do câncer de pulmão, contando em aproximadamente 1.276.106 novos casos só em 2018, por exemplo. A incidência e a mortalidade do câncer de próstata estão correlacionadas, no mundo todo, com o aumento da idade ao diagnóstico, sendo a idade média ao redor de 66 anos.

O câncer de próstata pode ser assintomático em seus estágios iniciais, e por isso a importância de estimular a conscientização e a prevenção para que seja feito o diagnóstico nos estágios ainda iniciais da doença. Desde 1979, o diagnóstico e o manejo clínico foram drasticamente alterados com a descrição por Wang e colaboradores do primeiro antígeno relacionado à doença, o PSA (prostate-specific antigen). A quantificação do PSA foi aprovada pelo FDA em 1986 para monitorar o status da doença em homens durante o tratamento do câncer de próstata, e rapidamente foi reconhecido como um teste de triagem, sendo aprovado para fins de diagnóstico em 1994.

Hoje o diagnóstico é baseado, principalmente, na testagem do PSA em conjunto com o exame de toque retal. Essa via de diagnóstico, associada à biópsia guiada por ultrassom transretal (TRUS) em casos suspeitos, tem sido o padrão ouro no diagnóstico do câncer de próstata. No entanto, essa abordagem contrasta muito com o que tem sido utilizado para o manejo de outros tumores sólidos, como por exemplo, câncer de mama ou pulmão.

Entendendo sobre o risco genético para o câncer

O câncer é uma doença sabidamente genética, e existem três tipos principais de riscos genéticos para o desenvolvimento de neoplasias:

  • Risco populacional geral: Descreve os cânceres esporádicos que acontecem por acaso. Nesse caso, os pacientes afetados geralmente apresentam resultados negativos para mutações deletérias, e seus familiares normalmente não apresentam o mesmo tipo de câncer.
  • Risco familial de câncer: É quando o risco para o desenvolvimento do câncer pode ter origem a partir de fatores tanto genéticos, quanto relacionados ao meio ambiente. Esses tumores tendem a se agrupar entre familiares, e não apresentam um padrão de herança específico.
  • Câncer hereditário: As mutações acometem as células da linhagem germinativa, e estão presentes em cada célula do organismo de um indivíduo. Os tumores hereditários são geralmente diagnosticados em idade jovem, e os pacientes geralmente têm algum parente afeado pelo mesmo tipo de tumor.

A avaliação de risco para câncer é fundamental para a estratificação adequada, além de auxiliar no acompanhamento dos familiares. Ainda, compreender as bases moleculares e genéticas de neoplasias podem direcionar tratamentos cada vez mais específicos. 

A genômica do câncer de próstata

Os eventos genéticos relacionados ao câncer compõem duas classes principais: as mutações inativadoras (aquelas em genes supressores tumorais), e as mutações ativadoras (aquelas em oncogenes). Ainda, esses eventos genéticos podem ocorrer em heterozigose ou em homozigose. Dentre as alterações genéticas já observadas nos tumores de próstata, algumas são observadas com maior frequência, como por exemplo:

  • Gene TP53: O gene TP53 é um supressor tumoral, frequentemente observado em diferentes tipos de câncer.Estudos demonstraram uma recorrente perda de heterozigosidade (LOH) em alguns loci de tumores de próstata incluindo a região cromossômica 17p, onde o gene TP53 está localizado. Foi demonstrada também a presença de mutações no gene TP53 em linhagens celulares originadas a partir de tumores de próstata, e em amostras primárias de tumor de próstata, determinando assim a função de gene supressor tumoral do TP53 no câncer de próstata.
  • Perda da região cromossômica 10q: Em 1985, um grupo de pesquisadores foi o primeiro a identificar deleções em 10q24 em amostras de câncer de próstata, e desde então, diversos grupos têm descrito a deleção da região 10q24 como sendo recorrente em tumores de próstata.  
  • Região cromossômica 10q23 (gene PTEN): A região distal do braço longo do cromossomo 10 (10q) está deletada em um grande número de cânceres, como por exemplo glioblastoma e câncer de mama. Estudos demonstraram que aproximadamente 30% dos tumores de próstata apresentam uma perda na região 10q. Estudos posteriores chegaram a um gene supressor tumoral candidato nessa região, conhecido como PTEN, e desde então, algumas mutações inativadoras tem sido descritas nesse gene em pacientes com câncer de próstata.

O câncer de próstata apresenta um alto grau de complexidade molecular, envolvendo diversos tipos de alterações como fusões gênicas, rearranjos genômicos complexos e mutações recorrentes. Apesar de heterogêneo, avanços recentes nas metodologias de sequenciamento de DNA, por exemplo, têm permitido uma melhor compreensão das bases moleculares dessa doença.

O câncer de próstata na era do NGS

Os estudos de caracterização genômica do câncer de próstata utilizando a abordagem de sequenciamento de nova geração (NGS) tem identificado alguns genes somaticamente mutados de maneira recorrente. Esses estudos têm solidificado a ideia de o câncer de próstata ser subclassificado molecularmente, de acordo com os eventos observados.

A abordagem de sequenciamento do genoma completo (WGS) tem também permitido compreender os rearranjos genômicos complexos que compõe o câncer de próstata. No entanto, apesar do grande avanço que vem sendo observado (Figura 1), o conhecimento sobre a genética desse tumor ainda requer muitos estudos, e não existem diretrizes bem definidas para determinar painéis de testagem gênica para específicos para o câncer de próstata.

Genes relacionados ao câncer de próstata hereditário

Algumas mutações em genes específicos têm sido atribuídas ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer de próstata. Essas mutações envolvem, em sua grande maioria, genes relacionados aos mecanismos de reparo do DNA como BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1 e MSH6. Dentre todas as mutações germinativas já descritas para o câncer de próstata, as evidências sugerem que as mutações germinativas em BRCA, especificamente BRCA2 tem um papel mais evidente no processo neoplásico.

Pacientes com mutações em BRCA tem um aumento significante na incidência do perfil agressivo da doença, um maior risco de progressão e, geralmente, uma menor sobrevida global. Além disso, mutações germinativas em BRCA também estão relacionadas com metástase. Homens que apresentam mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são fortes candidatos para um acompanhamento mais direcionado da próstata, ainda em idades mais jovens, já que a presença de mutações nesses genes aumenta significantemente o valor preditivo positivo da biópsia, por exemplo.

Outros genes relacionados com o reparo do DNA, como os genes envolvidos na síndrome de Lynch, também conferem um aumento significante em até duas vezes mais para o desenvolvimento do câncer de próstata. Ainda, o gene ATM, que também está relacionado com o reparo de danos ao DNA, também tem sido associado a metástases precoces em pacientes com câncer de próstata, e para esses pacientes, o tratamento com inibidores de PARP (poly ADP-ribose polymerase) tem se mostrado bastante promissor.

Por fim, mutações no gene supressor tumoral CHEK2, um regulador upstream de p53 na via de reparo de danos ao DNA, têm se mostrado relacionadas ao câncer de próstata tanto esporádico, quanto familial.

Impactos para o paciente: quem e quanto testar?

Quando o paciente recebe um diagnóstico de câncer de próstata, é importante considerar a realização de testes genéticos para investigar mutações em genes importantes para a resposta ao tratamento, a progressão da doença e ao prognóstico do paciente.

A avaliação dos genes BRCA1 e BRCA2, por exemplo, é importante pois o resultado do teste pode direcionar o paciente a uma terapia com drogas alvo como os inibidores de PARP. Ou ainda, a presença de mutações no gene TP53, por exemplo, sugere que o tratamento com radioterapia deve ser evitado, já que poderia levar ao desenvolvimento de uma neoplasia secundária.

A avaliação genética para o câncer de próstata hereditário tem implicações importantes para o paciente, e então, é apropriado considerar a testagem do antígeno PSA, por exemplo, em pacientes de idades mais jovens (< 40 anos) e com história familial de mutações nos genes relacionados ao câncer de próstata.

Enquanto apenas aproximadamente 10% dos cânceres de próstata são hereditários, até 30% dos homens com esse tumor preenchem os critérios para a abordagem de uma testagem multigênica para mutações hereditárias. A detecção de mutações que apresentam possibilidades clínicas são ferramentas importantes para guiar a decisão entre possíveis tratamentos, além de informar adequadamente o paciente e aumentar as chances de detecção de tumores secundários.

Avanços nas vias de diagnóstico do câncer de próstata, associados aos avanços na medicina genômica de precisão auxiliarão cada vez mais na prevenção e detecção precoce dessa doença. De fato, o conceito de medicina personalizada tem ganhado cada vez mais atenção, e então, o entendimento adequado dos mecanismos genéticos envolvendo o desenvolvimento do câncer de próstata permitirão que novos alvos terapêuticos sejam explorados, oferecendo cada vez mais ao paciente a possibilidade de uma terapia-alvo individualizada.

Referências

  • Wang, M., Valenzuela, L., Murphy, G. & Chu, T. Purification of a human prostate specific antigen. Investig. Urol. 17, 159–163 (1979).
  • Catalona, W. J. et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J. Urol. 151, 1283–1290 (1994).
  • Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. Nov;68(6):394-424. (2018).
  • Rubin, M., Demichelis, F. The Genomics of Prostate Cancer: emerging understanding with technologic advances. Mod Pathol 31, 1–11 (2018).
  • Rawla, Prashanth. “Epidemiology of Prostate Cancer.” World journal of oncology vol. 10,2 (2019).

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