Genética

Herdabilidade perdida: Um mistério sem solução?

No momento em que o genoma humano começou a se tornar o foco dos pesquisadores no estudo de características fenotípicas, foi observado que variações associadas a determinados fenótipos apenas explicavam uma pequena parte de sua herdabilidade. Essa questão iniciou a busca pela compreensão do que seria chamado de “herdabilidade perdida”.

A genética quantitativa pode ser utilizada para melhoramentos genéticos e estudos de medicina preventiva especialmente para características complexas.  As variações estudadas envolvem fenótipo, genes e até o ambiente estudado. Propriedades estatísticas vão auxiliar na associação entre marcadores genéticos e fenótipos.

A herdabilidade é um coeficiente estatístico que estima a proporção da variância genética em relação a fenotípica. Ou seja, ela vai indicar quanto do fenótipo vai variar devido a um componente genético.  A importância dela reside especialmente na sua capacidade de predição. A herdabilidade pode indicar quanto a alteração de determinados genes vai conseguir afetar a variabilidade de um fenótipo, podendo ser uma característica simples ou passível de causar doenças.

Estudos comparativos muitas vezes permitem identificar que uma característica tem origem genética, no entanto, não necessariamente é possível caracterizar de onde vem diretamente o fenótipo estudado.  Estudos de associação genômica ampla vem buscando respostas para encontrar a herdabilidade considerada perdida especialmente no que diz respeito a doenças.

O que é a herdabilidade perdida?

A herdabilidade perdida começou a ser questionada no final dos anos 2000 quando os estudos focados em genomas humanos começaram a ser aprofundados. 

Pesquisadores começaram a procurar, especialmente utilizando comparações entre irmãos ou familiares, respostas genéticas para doenças e fenótipos. No entanto, diferente do que se esperava, a variabilidade nos marcadores genéticos mais comuns respondia pouco ou quase nada do que se observava fenotipicamente.  

Embora muitas variantes tenham sido descritas e associadas a doenças após o Projeto Genoma Humano, muitas vezes essas associações não se reproduziam em estudos futuros e explicavam apenas parcialmente a manifestação da característica estudada. Essa surpresa gerou no meio acadêmico o que seria chamado de “ O mistério da herdabilidade perdida”.  

Estudos de associação genômica ampla

Os estudos de associação genômica ampla ( Genome-wide association study / GWAS ) são abordagens que escaneiam genomas de diversos indivíduos para procurar marcadores genéticos que possam ser utilizados para prever a presença de uma doença ou para justificar uma característica fenotípica.

Nesses estudos, o genoma de indivíduos que possuam ou não uma determinada característica é analisado através de SNPs (single nucleotide polymorphism). Após uma análise estatística aprofundada das diferenças entre os genomas, caso haja uma divergência consistente entre os indivíduos, é possível associar quais marcadores estão relacionados a essa característica estudada.

GWAS na busca pela herdabilidade perdida

Com o passar dos anos os bancos de dados de GWAS se tornaram cada vez mais robustos com mais de 15.000 SNPs únicos associados a fenótipos ou doenças relevantes. No entanto, os marcadores de SNPs de variantes conhecidas apenas conseguem explicar uma pequena parte da herdabilidade observada em estudos populacionais.

Características fenotípicas simples como a altura são foco na procura da herdabilidade perdida, no entanto, as mais relevantes são as que se referem a doenças. Estudos de GWAS em gêmeos já estimaram 90% da herdabilidade para o autismo e 80% para a esquizofrenia. Da mesma forma, estuda-se também para obesidade, diabetes, tendência a vícios e problemas cardíacos.

Apesar de existirem marcadores genéticos associados à altura, observou-se que apenas 5% da variação pode ser explicada por eles. O pesquisador Peter Visscher estimava que, diferente do que se imaginava, não eram os genes mais comuns que definiam a altura e sim pequenas variantes supostamente de pequeno impacto. Em estudos populacionais recentes foi determinado que, apesar de marcadores genéticos comuns serem parte considerável dos componentes genéticos deste fenótipo, metade é composta por pequenas e, muitas vezes, raras variantes genéticas.

Recentemente um estudo da Nature Communications descreveu através de GWAS novos locus associados a asma. Estudos anteriores já confirmavam que existe grande contribuição genética para o desenvolvimento dela, no entanto, os alelos de risco explicam apenas uma pequena parte da herdabilidade.  A asma é uma doença complexa pois sua susceptibilidade é uma combinação de fatores genéticos e ambientais.  Essa doença crônica é um exemplo de procura por herdabilidade perdida que, com auxílio de bioinformática, vem encontrando solução.

Quais explicações já foram atribuídas para a perda de herdabilidade?

Existem diversas hipóteses formadas através de análises de GWAS que procuram explicar a herdabilidade perdida. As mais relevantes atualmente são:

  • A hipótese mais comum refere-se a baixa resolução de técnicas impedindo a descrição de variantes que possam estar envolvidas na manifestação de fenótipos, dessa forma, a herdabilidade é vista como perdida.
  • Descrições incorretas ou incompletas de variantes causando uma falsa sensação de perda de herdabilidade que na verdade apenas reflete a necessidade de investimentos em técnicas mais evoluídas de análise de genoma humano. Para determinadas características é possível que a estimativa genética tenha sido superestimada dando a entender que a maior influência na variabilidade fosse em determinados genes procurados, gerando uma falsa perda de herdabilidade.
  • Erros estatísticos ou falha na proporção de características ou doenças observadas em estudos populacionais, prejudicando o resultado final da análise.
  • O fator ambiental como maior fonte de variabilidade no fenótipo. A herdabilidade pode ser alterada como um resultado da variação ambiental (relação gene-ambiente) e não necessariamente por ação genética.
  • Muitos estudos são realizados com foco em poucos SNPs específicos. No entanto, há a hipótese de que o efeito conjunto de genes seja responsável por características complexas.
  • Possível que existam diferentes padrões para diferentes características, por exemplo, quando há maior complexidade provavelmente a herdabilidade é reflexo de um conjunto de efeitos aditivos conjuntos, já para características mais simples a herdabilidade ausente pode se justificar em efeitos genéticos não-aditivos.
  • Efeitos genéticos são consequência não de marcadores comuns ou indicados por estudos de GWAS, na verdade vem por mutações ou variantes raras de baixa frequência populacional que requerem métodos de identificação específicos. Essa hipótese justificaria o porquê de os pesquisadores demorarem para encontrar a herdabilidade perdida.

Considerações finais

Muitos mistérios envolvendo a área da genética encontram soluções com o avanço das tecnologias de sequenciamento e os diversos estudos desenvolvidos para compreender o genoma humano. Análises genéticas estatísticas possuem viés e requerem estudos aprofundados, questão que atualmente é mais simples de resolver devido a tecnologia.

No quesito herdabilidade perdida ainda não há uma resolução definitiva, no entanto, a descoberta de variantes genéticas vem permitindo que o mistério seja transformado em conhecimento, levando a compreensão de doenças e auxiliando na medicina de prevenção.

Referências:

  1. López-Cortegano, E & Caballero, A Inferring the nature of missing heritability in human traits. (2018) Genetics. DOI: 10.1534/genetics.119.302077
  2. Han, Y., Jia, Q., Jahani, P.S. et al. Genome-wide analysis highlights contribution of immune system pathways to the genetic architecture of asthma. (2020) Nat Commun 11, 1776. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15649-3
  3. Zuk,O et al. The mistery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability.  (2012) Prec Nat Acad Scie 109(4):1193-1198. DOI: 10.1073/pnas.1119675109
  4. Slatkin, M.  Epigenetic Inheritance and the Missing Heritability Problem.  (2009) Genetics182 (3): 845–850. doi:10.1534/genetics.109.102798

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