Genética

Cromossomo sexual: curiosidades, mitos e verdades

Em humanos, o sexo é determinado pelos cromossomos sexuais: XX para sexo feminino, XY para sexo masculino. Mas quando mergulhamos a fundo na história da descoberta desses cromossomos, podemos descobrir que nos 20 a 30 anos após sua descoberta eles eram classificados como qualquer coisa, menos como cromossomos sexuais.

A determinação de sexo pode ser muito mais complexa do que parece em um primeiro momento. Teoricamente, a presença ou ausência do cromossomo Y é o que conta: a presença dele termina um indivíduo do sexo masculino, a ausência determina um indivíduo do sexo feminino. Mas ao longo dos anos, a ciência e a medicina tem mostrado que a determinação sexual não é algo binário, e que existem pessoas cujos cromossomos sexuais dizem uma coisa, mas as gônadas (ovários ou testículos), ou a anatomia sexual dizem outra coisa – são as chamadas doenças do desenvolvimento sexual (DSDs).

Cromossomo sexual, desenvolvimento e complexidade gênica

No início da vida embrionária, é impossível distinguir fisicamente as diferenças sexuais entre macho e fêmea. Conforme o desenvolvimento ocorre, os tubérculos genitais vão se diferenciando em ovário ou testículo. O desenvolvimento do testículo estimula a produção de testosterona, que levará ao desenvolvimento dos ductos seminais, e na ausência da testosterona, o ovário se desenvolverá. Além disso, os hormônios sexuais também direcionam o desenvolvimento das genitálias externas.

Os cromossomos X e Y são significantemente diferentes em densidade e quantidade de genes. O cromossomo X contém mais de 1400 genes e aproximadamente 150 milhões de pares de bases, e o cromossomo Y contém um pouco mais de 200 genes e aproximadamente 50 milhões de pares de bases.

Qualquer pequena alteração em um dos cromossomos sexuais, ou mais especificamente mutações em genes relacionados a esse processo, pode ter grandes efeitos na determinação sexual de um indivíduo. E aí temos o primeiro grande mito:

 #Mito 1: Os genes relacionados aos processos de definição sexual estão localizados no cromossomo X e Y

Com os avanços no conhecimento do nosso genoma, cientistas tem conseguido identificar cada vez mais genes relacionados ao processo de determinação sexual que não estão localizados no cromossomo X ou Y. Por exemplo, foi identificado que o gene WNT4 promove o desenvolvimento ovariano e suprime o desenvolvimento testicular, e indivíduos com cópias extra desse gene podem desenvolver genitálias e gônadas atípicas. Outro exemplo é o gene RSPO1, que quando alterado em indivíduos XX, este desenvolve uma ovotestis, que é uma gônada com áreas de desenvolvimento ovariana quanto testicular. Interessantemente, apesar de fundamentais para o desenvolvimento sexual normal, ambos os genes estão localizados no cromossomo 1.

Por muitos anos, acreditamos que a definição sexual que ocorria durante o desenvolvimento embrionário não pode ser alterada. No entanto, cientistas ao redor do mundo têm demonstrado justamente o oposto.

#Mito 2: A definição sexual embrionária é inalterável ao longo de toda a vida

O sexo definido ainda no período pré-natal pode ser alterado, e para que isso não ocorra, necessita de uma manutenção constante. Estudos com camundongos demonstraram que que quando inativado o gene FOXL2, as células granulosas que auxiliam no desenvolvimento dos óvulos se transformaram em células de Sertoli, que por sua vez sustentam o desenvolvimento dos espermatozoides. Em seguida, um outro grupo de pesquisadores demonstrou que a inativação do gene DMRT1 pode levar à transformação de células testiculares em ovários. Ambas as alterações ocorreram já na vida adulta, e novamente, ambos os genes não estão localizados em um cromossomo sexual: o gene FOXL2está localizado no cromossomo 3, e o gene DMRT1 no cromossomo 9.

#Mito 3: A alteração de um cromossomo sexual, e por consequência a alteração das gônadas, são a única maneira de diferenciação sexual?

Inúmeras doenças do desenvolvimento sexual são causadas por alterações nos mecanismos relacionados à resposta hormonal das gônadas e de outras glândulas. Existem diversas síndromes conhecidas relacionadas à ineficiência de processar uma informação hormonal, e que podem resultar em alterações fenotípicas importantes. Um exemplo clássico são os indivíduos com insensibilidade aos hormônios sexuais masculinos, onde os receptores responsáveis por esse reconhecimento não funcionam corretamente, e os indivíduos apresentam testículos internamente, mas genitálias femininas. Hoje, sabe-se que existem mais de 25 genes envolvidos com doenças do desenvolvimento sexual, e a tendência é que, conforme nosso genoma é estudado, esse número aumente ainda mais.

#Fato 1: O cromossomo sexual tem um efeito importante sobre o comportamento celular

Apesar de muitos dos genes que regulam processos sexuais não estarem localizados nos cromossomos X e Y, esses cromossomos tem demonstrado uma enorme importância em relação ao comportamento celular, e isso pode ser independente da ação dos hormônios sexuais. Estudos tem demonstrado que a dosagem de cromossomos X em camundongos pode afetar seu metabolismo, por exemplo. Ainda, células XX e XY comportam-se de maneiras diferentes em relação a resposta à diferentes sinalizações moleculares.

Realmente, a maioria dos genes localizados nos cromossomos sexuais não está diretamente relacionado à determinação sexual em si. No entanto, o gene SRY, presente no cromossomo Y, é fundamental para a diferenciação sexual. Ainda durante o desenvolvimento embrionário, a expressão desse gene direciona a diferenciação testicular, e quando ausente, ocorre o desenvolvimento do ovário. Mas devemos ter cuidado ao pensar que a determinação sexual é controlada por um gene principal.

#Fato 2: Os mecanismos relacionados à determinação sexual são diversos e evoluem rapidamente

Como mencionado anteriormente, existem diversos mecanismos que direcionam a determinação sexual. Isso é observado, inclusive, em outras espécies além dos mamíferos, como alguns répteis e peixes que contam também com um processo dependente de temperatura para a determinação sexual. Além disso, cientistas tem observado que existe uma rápida evolução, por uma questão adaptativa, em diversas linhagens em relação a determinação sexual. Em espécies onde a determinação sexual é genotípica, o par de cromossomos relacionados ao sexo pode mudar rapidamente ao longo do tempo conforme as necessidades ambientais e morfológicas.

# Fato 3: A determinação sexual é um espectro, e ainda há muito o que ser compreendido sobre o papel do cromossomo X, Y, e dos genes relacionados

O avanço nas metodologias de sequenciamento de DNA tem tornado possível analisar múltiplos genes de uma só vez. Antes, o diagnóstico de uma doença do desenvolvimento sexual era realizado com base em testes hormonais, avaliações anatômicas e exames de imagem. Hoje, esse diagnóstico pode ser realizado, por exemplo, com exames de sequenciamento do exoma, onde serão avaliados todos os éxons de um determinado indivíduo na busca por variantes em genes relacionados ao processo de diferenciação sexual. Estudos tem demonstrado que o sequenciamento do exoma pode oferecer um diagnóstico provável em 35% dos pacientes com doenças do desenvolvimento sexual, cuja causa genética era desconhecida.

A revolução genômica tem permitido que diversas questões sejam investigadas, determinando novos sistemas biológicos molecularmente definidos. Os dados genômicos tornam possível estudar e buscar respostas sobre os mecanismos evolutivos relacionados com a determinação sexual, e as interações genéticas que controlam esse desenvolvimento.

A presença ou ausência de um determinado cromossomo sexual não define diretamente o sexo, no entanto, os cromossomos X e Y estão relacionados com essa determinação em alguns níveis. Cada vez mais a ciência e a medicina serão capazes de compreender essa relação, a dosagem cromossômica e gênica, e seu impacto sobre o indivíduo, e um grande exemplo dessa busca pelo entendimento foi a determinação pelo NIH (US National Institute of Health) de que todos os cientistas deveriam usar exemplares masculinos e femininos em suas pesquisas.

É importante compreender também que existem dois cenários: o sexo biológico e a identidade de gênero, e que tanto um quanto o outro não são definidos de maneira binária, como foi discutido por muitos anos. A chave para compreender essas nuances talvez esteja na relação entre o contexto e as variantes observadas. Ainda há muito o que ser estudado, questionado e desvendado, e dessa forma, mitos serão derrubados e novos fatos ainda serão trazidos à tona, mudando constantemente o que achamos saber sobre a nossa biologia – E é aí que mora a fascinante dinâmica da pesquisa científica.

Referências

  • Eggers S, Sinclair A. Mammalian sex determination-insights from humans and mice. Chromosome Res 20: 215–238. (2012)
  • Ono M, Harley VR. Disorders of sex development: new genes, new concepts. Nat Rev Endocrinol 9: 79–91. (2013)
  • Janine A. Clayton& Francis S. Collins. Policy: NIH to balance sex in cell and animal studies. Nature 509, 282–283. (2014).
  • Ruth M. Baxter, et al. Exome Sequencing for the Diagnosis of 46,XY Disorders of Sex Development, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 100, Issue 2, 1. Pages E333–E344. (2015)
  • Jocelyn Kaiser. Genetics may explain up to 25% of same-sex behavior, giant analysis reveals. Biology, Social and Sciences. Aug 29. (2019)

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