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O cenário em evolução de biomarcadores para terapias-alvo e inibidores de pontos de verificação

Dr. Gabriel Macedo

Nos últimos anos, os custos do sequenciamento de DNA caíram 1000 vezes, e o número de testes genéticos aumentou de maneira muito significativa (Muir et al., 2016). A oncologia enfrentou um tremendo impacto da implementação do Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para a descoberta de drivers de mutação e validação de biomarcadores, iniciando a era da medicina de precisão na qual a identificação de alterações somáticas almejadas pode prever a resposta a agentes moleculares específicos. A seleção aprimorada de pacientes com base em biomarcadores levou a um impacto significativo nas taxas de resposta, na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão para diferentes neoplasias (Gagan & Van Allen, 2015).

Dois exemplos bem conhecidos de alterações genéticas somáticas, atualmente usadas na clínica para selecionar pacientes para terapia com alvo molecular, são:

  • A amplificação de HER2 em pacientes com câncer de mama, que determina sua elegibilidade para terapias anti-HER2 (Romond et al., 2005);
  • Sensibilizar mutações de EGFR em pacientes com adenocarcinoma de pulmão que predizem resposta a inibidores de EGFR (Lynch et al., 2004).

Em ambos os casos, um maior benefício clínico é obtido em pacientes que abrigam esses drivers em comparação com aqueles que não o fazem. Em contraste com as alterações somáticas, que têm sido amplamente empregadas como biomarcadores preditivos, as mutações na linha germinativa nos genes supressores de tumores têm sido principalmente informativas sobre o risco de câncer (Huang et al., 2018). Esse cenário mudou com a aprovação de inibidores da PARP para tumores ovarianos em pacientes com mutações na linha germinativa BRCA1 e BRCA2 (Ledermann et al., 2014). O papel desses genes no reparo do DNA por recombinação homóloga e a descoberta de interação letal sintética entre a inibição da PARP e a deficiência de BRCA1 ou BRCA2 permitiram avançar, pela primeira vez, no campo terapêutico em tumores hereditários. Alguns inibidores da PARP (i.g Olaparib e Niraparib) já foram aprovados e outros estão em diferentes fases dos estudos clínicos. 

Os inibidores da PARP são os primeiros medicamentos projetados especificamente para tratar cânceres em pessoas com certas mutações herdadas (Macedo, Alemar, & Ashton-Prolla, 2019). Mas recentemente, algumas evidências sugeriram que os cânceres pediátricos ultra-hipermutantes estão fortemente associados a mutações na linha germinativa nos genes de reparo de incompatibilidade (MMR), que demonstraram resultar em uma resposta clinicamente significativa aos inibidores do ponto de verificação imune (Campbell et al., 2017) .

Atualmente, a maioria dos medicamentos aprovados em oncologia é baseada em um biomarcador encontrado em um tumor ou histologia específica. No entanto, mais recentemente, o conceito de tratamento tumor-agnóstico forneceu uma maneira de tratar um tumor com base em seu biomarcador específico, em vez de apenas sua localização no corpo (Yan & Zhang, 2018). Os dois exemplos de drogas agnósticas são o pembrolizumabe (Keytruda), aprovado em maio de 2017 pela US Food and Drug Administration (FDA) e o larotrectinibe (Vitrakvi), que recebeu a aprovação da FDA em novembro de 2018. O pembrolizumabe é uma imunoterapia indicada para tratar adultos e crianças com tumores sólidos metastáticos que possuem uma alteração molecular chamada instabilidade microssatélites ou deficiência de MMR, ambos preditores de maior número de mutações somáticas no tumor (Le et al., 2017).

Por outro lado, o larotrectinibe é uma terapia direcionada usada para tratar adultos e crianças com tumores sólidos que abrigam uma fusão gênica envolvendo o receptor neurotrófico tirosina quinase (NTRK). As fusões NTRK foram encontradas em uma pequena porcentagem de vários tipos de tumores, mas são altamente enriquecidas em outras. Por exemplo, a fusão ETV6-NTRK3 é encontrada em mais de 90% do carcinoma secretório de mama, nefroma mesoblástico congênito e fibrosarcomas infantis, sendo considerado praticamente patognomônico nesses tumores raros (Drilon et al., 2018).

As terapias com inibidores do ponto de verificação imune, como anticorpos direcionados para CTLA-4 ou PD-1 / PD-L1, revolucionaram o tratamento de alguns tumores específicos em estágio avançado. Um grande número de estudos clínicos mostrou uma correlação entre a expressão de PD-L1 e a eficácia desses agentes (Bellmunt et al., 2017; Reck et al., 2016). No entanto, alguns estudos de fase 3 encontraram resultados negativos em diferentes critérios de seleção de pacientes, destacando a importância de um biomarcador preditivo mais preciso (Sharma et al., 2016). Nesse contexto, alguns estudos mostraram progresso no desenvolvimento de novos biomarcadores de inibidores do ponto de verificação imune. A alta carga de mutação tumoral (TMB) parece aumentar a imunogenicidade do tumor e levar a um benefício mais adequado da imunoterapia (Chan et al., 2019). De fato, o biomarcador de TMB pode distinguir melhor o grupo de benefícios da imunoterapia quando comparado à expressão de PD-L1 (Tong et al., 2018). Mais recentemente, foi demonstrado que os pontos de corte de TMB associados à melhora da sobrevida variaram acentuadamente entre os tipos de câncer, demonstrando que pode não haver uma definição universal de alta TMB (Samstein et al., 2019).

Finalmente, embora o perfil de tumor seja a melhor maneira de identificar mutações somáticas alvejáveis, ele também resulta na identificação de variantes herdadas (linha germinativa, constitucional). Em alguns laboratórios em que os testes somáticos são realizados, o DNA da linha germinativa do tecido normal também é testado para ajudar a filtrar eventos específicos do tumor por subtração de variantes da linha germinativa (Stjepanovic et al., 2018). Em outros, o teste somático também foi empregado para suspeitar de alterações potencialmente hereditárias, uma vez que as diretrizes para o teste genético do câncer com base no histórico familiar podem perder alterações genéticas clinicamente acionáveis. Alguns dados descobriram que cerca de 17,5% dos pacientes que apresentaram doença avançada tinham mutações clinicamente acionáveis que conferiam suscetibilidade ao câncer, a maioria delas com mutações de penetração moderada a alta. Mais importante, uma proporção significativa não teria essas mutações detectadas usando diretrizes clínicas (Mandelker et al., 2017).

Sobre o autor:

Gabriel de Souza Macedo, possui graduação em Ciências Biológicas, mestrado e doutorado pelo Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Atualmente é coordenador do Programa de Medicina Personalizada do Hospital das Clínicas de Porto Alegre e coordenador do Laboratório de Biologia Molecular do Hospital Moinhos de Vento.

Referências:

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[19] Yan, L., & Zhang, W. (2018). Precision medicine becomes reality-tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond), 38(1), 6. doi:10.1186/s40880-018-0274-3

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