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Medicina personalizada: A cardiologia do século XXI

Dr. Glauber Dias

A medicina personalizada se baseia nas informações do fenótipo e genótipo dos pacientes para o manejo clínico de rotina. Atualmente, os testes genéticos já são populares na prática médica, devido ao avanço tecnológico dos sequenciadores de DNA, que permitiram a análise de painéis ampliados de genes, e até mesmo todo o exoma e genoma, a um custo cada vez menor. A cardiologia tem seguido o mesmo caminho, puxada pelos estudos das doenças cardiovasculares hereditárias (DCH). Nesse grupo, as canalopatias e cardiomiopatias têm grande impacto social por serem a principal causa de morte súbita cardíaca (MSC), incluindo jovens e atletas de competição. A MSC pode ser a primeira manifestação dessas doenças no indivíduo [Magi et al. 2017; Marian e Roberts, 2001]. Diante disso, o diagnóstico precoce é fundamental para permitir a avaliação do risco de MSC e a tomada de medidas preventivas. 

Uso dos testes genéticos na cardiologia clínica

Nas últimas décadas, a descoberta das causas genéticas das DHC teve um grande aumento, com o advento do Sequenciamento de Nova Geração (NGS, Next-Generation Sequencing). Com isso, novas mutações e novos genes são descobertos a todo instante, tornando necessário o diálogo permanente entre laboratórios clínicos e de pesquisa com os médicos assistentes, para o aprimoramento dos testes diagnósticos, interpretações mais precisas dos resultados e melhor entendimento das causas dessas patologias. Além das cardiomiopatias e das canalopatias, os testes genéticos também têm sido empregados no diagnóstico das dislipidemias e aortopatias hereditárias. Essas DCH se manifestam de forma monogênica (Mendeliana), e o diagnóstico molecular pode determinar com precisão a patologia apresentada, distinguindo-a de possíveis fenocópias, além de possibilitar a detecção em indivíduos assintomáticos. 

Sequenciamento de Nova Geração

O Sequenciamento de Nova Geração (NGS) é amplamente utilizado na prática clínica e as principais plataformas utilizadas são Illumina e Ion Torrent. O sequenciamento massivo em paralelo de milhares de bases por NGS permite a detecção de variantes de nucleotídeo único (SNV), incluindo inserções ou deleções de bases, e alterações maiores, como as variações de número de cópias (CNV, copy number variation). Diferentes estratégias podem ser empregadas na investigação das DCH, como o sequenciamento do exoma completo (~20 mil genes), porém o mais comum e com melhor “custo-benefício” são os painéis genéticos direcionados para cada patologia. Os painéis genéticos contém um número definido de genes, que pode variar de laboratório para laboratório, e em geral não chega a 100, o que possibilita mais amostras por corrida.

Dessa forma, a análise dos dados é facilitada, em comparação com um exoma, por reduzir a quantidade variantes sem qualquer efeito clínico conhecido em genes sem associação comprovada com a doença. Por exemplo, na cardiomiopatia hipertrófica mais de 60% das variantes anotadas no ClinVar são variantes de significado incerto, as quais não são consideradas nem patogênicas, nem um polimorfismo benigno [Inglês et al. 2019]. Portanto, o grande desafio dessa rotina é encontrar a(s) variante(s) responsável(is) pela condição clínica investigada dentre milhares de variantes detectadas, e interpretar os seus efeitos clínicos. 

Cardiomiopatias

As cardiomiopatias englobam um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças do músculo cardíaco definido pela presença de uma estrutura miocárdica anormal resultando em disfunção sistólica e/ou diastólica, na ausência de outras situações anormais, cardíacas ou sistêmicas. A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a cardiomiopatia genética hereditária mais comum com prevalência estimada na população geral de até 1:200 [Bick et al. 2012]. A CMH, que é caracterizada por hipertrofia da parede do ventrículo esquerdo, é causada principalmente por mutações em genes das proteínas do sarcômero cardíaco; tem padrão de transmissão autossômico dominante em que somente uma cópia mutada do gene é suficiente para causar a doença. As alterações em genes não sarcoméricos também podem ser responsáveis pelo desenvolvimento de CMH. Cardiomiopatias arritmogênica ventricular direita, dilatadas com e sem defeitos de condução, não compactadas do ventrículo esquerdo e restritivas são outras cardiomiopatias de origem genética. 

Canalopatias

As síndromes de arritmias primárias são causadas por disfunção dos canais iônicos do músculo cardíaco (canalopatias), sem defeito estrutural do coração. As síndromes de arritmia hereditária são raras e muitas vezes levam à morte súbita, principalmente em jovens [Schwartz et al. 2012]. A Síndrome do QT Longo (SQTL) congênita é a canalopatia mais comum, com prevalência estimada entre 1:10000 a 1:2000. Sua principal característica é o aumento do intervalo QT no eletrocardiograma que pode levar a uma arritmia potencialmente fatal. São reconhecidos 13 tipos de SQTL associados a mutações em genes codificantes de diversas subunidades de canais iônicos envolvidos na geração do potencial de ação cardíaco [Schwartz et al. 2012]. Medidas preventivas podem ser adotadas diante de um teste genético positivo para uma canalopatia. As síndromes de Brugada, QT Curto, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e doença progressiva cardíaca de condução são tipos mais raros de canalopatia. 

Dislipidemias

A principal dislipidemia genética é a hipercolesterolemia familiar (HF). A HF é provocada por mutações nos genes relacionados ao metabolismo do LDL-colesterol (LDL-c) e caracterizada por um aumento exacerbado nos níveis plasmáticos do LDL-c desde a infância, de difícil controle por medicamentos. Essa condição pode se manifestar nas formas heterozigóticas e homozigóticas (mais grave), podendo resultar em doença arterial coronariana precoce. A HF tem uma prevalência de até 1 em 300 indivíduos, e o principal gene acometido (~90% dos casos) é o do receptor de membrana de LDL (LDLR) [Nordestgaard et al. 2013].

Aortopatias

Aortopatia é uma doença da artéria aorta e pode ser vista como uma característica isolada (não sindrômica) ou como parte de uma condição sindrômica (ex.: Síndrome de Marfan). Em aproximadamente 20% dos casos, as doenças da aorta torácica, como aneurisma e dissecção da aorta, apresentam história familiar e são referidas como doenças da aorta torácica hereditárias (DATH). As DATH, que possuem herança autossômica dominante e expressividade variável com respeito à apresentação da doença, idade da manifestação e outras características clínicas associadas, podem ter múltiplos genes envolvidos [Milewicz et al. 2014]. Outras doenças, com características sindrômicas ou não, podem acometer a aorta e, em razão da sobreposição de manifestações, o diagnóstico molecular pode representar uma poderosa ferramenta na investigação etiológica e prognóstica das DATH [Wooderchak-Donahue et al. 2015].

Sobre o autor:

Glauber Monteiro Dias, bacharel em Ciências Biológicas, mestrado e doutorado em Biociências e Biotecnologia pela Universidade Estadual do Norte Fluminense. Atualmente, é Biólogo/Pesquisador no Instituto Nacional de Cardiologia trabalhando em análises genéticas de doenças cardiovasculares.

Referências:

[1] Magi S, Lariccia V, Maiolino M, et al. Sudden cardiac death: focus on the genetics of channelopathies and cardiomyopathies. J Biomed Sci. 2017;24(1):56.

[2] Marian AJ, Roberts R. The molecular genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2001; 33: 655-670.

[3] Ingles J, Goldstein J, Thaxton C, et al. Evaluating the Clinical Validity of Hypertrophic Cardiomyopathy Genes. Circ Genom Precis Med. 2019;12(2):e002460.

[4] Bick AG, Flannick J, Ito K, et al. Burden of rare sarcomere gene variants in the Framingham and Jackson Heart Study cohorts. Am J Hum Genet 2012;91:513–9.

[5] Schwartz PJ, Crotti L, Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:868-77.

[6] Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.

[7] Wooderchak-Donahue W, VanSant-Webb C, Tvrdik T, et al. Clinical utility of a next generation sequencing panel assay for Marfan and Marfan-like syndromes featuring aortopathy. Am. J. Med. Genet. A. 167A, 1747-1757, 2015.

[8] Milewicz DM, Regalado ES, Shendure J, et al. Successes and challenges of using whole exome sequencing to identify novel genes underlying an inherited predisposition for thoracic aortic aneurysms and acute aortic dissections. Trends Cardiovasc Med. 2014;24:53-60.

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